- Recientes avances en la investigación de la Neurofibromatosis tipo
1 (NF1)
¡Un momento excitante!
Susan M Huson, asesora de genética clínica
Artículo del último boletín de la Federación Europea de
Asociaciones de Neurofibromatosis, traducido por la Dra. Mª Carmen
Valero y Pilar Muñoz, asesora genética y Presidenta de la Asociación
Española de Neurofibromatosis, respectivamente.
Cuando las familias vienen para la revisión a la clínica de
Neurofibromatosis en Oxford, dos de las preguntas más frecuentes son:
"¿Ha habido algún avance en investigación desde la última vez que
vinimos?
"¿Habrá alguna vez una cura?...."
Desde la clonación del gen en 1990, ha habido un lento y constante
aumento de nuestro conocimiento del gen NF1 y de sus funciones.
Sin embargo, hasta hace un par de años, no ha habido ningún avance que
pareciera plausible ser trasladado a la clínica en un futuro
previsible.
En este artículo, revisaré algunos de estos acontecimientos. El
artículo está basado en las presentaciones ofrecidas en el reciente
encuentro Europeo de NF en Turku (agradezco a nuestros amigos
finlandeses la maravillosa estancia que nos organizaron) y en
recientes artículos publicados en revistas científicas, que yo
considero que son importantes.
Está fuera de la incumbencia del artículo mencionar a cada persona
implicada en la investigación y les pido disculpas por ello.
La investigación puede dividirse en dos principales áreas:
a) Experimentos de ciencia básica realizados en los laboratorios
de todo el mundo. Generalmente, estos experimentos no son
inmediatamente trasladables en cambios en los cuidados clínicos, pero
son fundamentos esenciales para las mejoras en el futuro.
b) Estudios clínicos. Estos pueden tener implicaciones inmediatas
en los cuidados del paciente o
pueden destacar la necesidad de un trabajo adicional en éste área.
¿Qué novedades hay
en los experimentos de ciencia
básica?
Desde la clonación del gen en 1990, las principales preguntas que
los científicos han estado tratando de resolver son: ¿Cuál es la
función del gen NF1 en una situación normal? y ¿qué va mal en
el caso de la NF1? Comparando la NF1 con otras enfermedades genéticas,
¿Qué hace que la NF1 tenga esa extrema variabilidad y que puedan
ocurrir tantas cosas? A pesar de este enorme reto, ahora los
científicos tienen un firme entendimiento de la función del gen NF1
y de cómo se originan algunas de sus diferentes características.
Modelos de ratón. El mayor avance en los
últimos años ha sido el desarrollo de un modelo de ratón para la NF1.
Este trabajo ha tenido lugar en numerosos laboratorios, pero
particularmente en el del Dr. Parada en Tejas (Estados Unidos), el del
Dr. Giovani en París (Francia) y el del Dr. Jacks en Boston (Estados
Unidos). Gracias a su duro trabajo, ahora tenemos un modelo donde
pueden ser estudiadas en detalle las características individuales de
la NF1. El mayor progreso ha sido realizado en el estudio del
desarrollo de los neurofibromas. Vistos al microscopio, los
neurofibromas están formados por varios tipos celulares. Siempre
sospechamos que el tipo celular más importante en la formación del
neurofibroma era la célula de Schwann (células que forman una cubierta
alrededor de los nervios) y algunos grupos demostraron definitivamente
esta sospecha en el 2000. Lo que se ha demostrado ahora es que una
célula de Schwann "anormal" no es capaz de causar un neurofibroma por
sí sola. La célula de Schwann anormal debe estar en contacto con otras
células en donde el gen NF1 no está trabajando correctamente. Uno de
los tipos celulares crítico son los llamados mastocitos.
Hace más de dos décadas, el Dr. Riccardi sugirió que los
mastocitos podrían ser importantes, pero en aquella época no había
forma de probar su hipótesis. Los neurofibromas no se desarrollan a no
ser que la célula de Schwann, con ninguna copia del gen NF1
trabajando correctamente, entre en contacto con los mastocitos que
tienen una copia del gen NF1 mutada. Por consiguiente, los
científicos en Estados Unidos, están ahora buscando las vías para
prevenir la interacción entre los mastocitos y las células de Schwann
y están esperanzados en parar el desarrollo de los neurofibromas.
Los modelos de ratón son muy importantes, porque los científicos
ahora trasladan inmediatamente los resultados a los llamados "ensayos
pre-clínicos". De este modo, pueden observar si al dar al ratón una
droga que afecta la función de los mastocitos, se detiene el
desarrollo de los neurofibromas.
Test genético para la NF1. Un área de la investigación en
el laboratorio que está teniendo actualmente impacto en la clínica ha
sido la mejora en nuestra habilidad para detectar las mutaciones
(errores de escritura) en el gen NF1. Dos laboratorios que han
estado muy implicados en este área han sido el de la Dra. Messiaen en
Bélgica (que ahora se ha trasladado a trabajar con el Profesor Korf en
Birmigham, Alabama, Estados Unidos) y el de la Dra. Upadhyaya en
Cardiff, Gales, Reino Unido. Lo que hace que la búsqueda de mutaciones
en el gen NF1 sea difícil es el hecho de que el gen es muy
grande, si lo comparamos con otros genes causantes de enfermedades y
que las mutaciones son diferentes en cada familia. En algunas
enfermedades como por ejemplo la enfermedad de Huntington, el análisis
de mutaciones es sencillo, porque la enfermedad está causada en todas
las familias por el mismo tipo de mutación.
En la actualidad hay disponibles nuevas técnicas para detectar
mutaciones. Esto significa que, en un buen laboratorio, las mutaciones
pueden ser encontradas en más del 90% de los pacientes de NF1. El
análisis de mutaciones está empezando a ser introducido en la rutina
del cuidado del paciente. En muchas personas con un diagnóstico
clínico certero el test genético es innecesario. Sin embargo, si
tenemos pacientes que presentan una sintomatología inusual, el test
genético es una herramienta que estamos empleando actualmente para
decidir si el paciente tiene o no NF1. Hasta que el test genético no
sea capaz de detectar la mutación en cada uno de los pacientes con
NF1, personalmente pienso que el empleo de este test debería estar
limitado a aquellos centros que son, además, expertos en la clínica de
NF1. Por ejemplo, yo tuve un paciente que me remitieron a Oxford
colegas de otro centro que solicitaban el test genético de las dos
Neurofibromatosis, NF1 y NF2. Una vez que evalué al paciente, era
obvio que tenía NF2.
Las mejoras en el análisis de mutaciones son importantes para
aquellos pacientes que están considerando un diagnóstico prenatal de
NF1. Hasta ahora, el único test genético disponible de forma rutinaria
se realizaba en familias con más de una persona afectada de NF1. Sin
embargo, una mejora en la detección de mutaciones significa que ahora
nosotros podemos considerar ofertar diagnóstico prenatal a personas
que son el primer caso de NF1 en la familia. Debe señalarse que la
realización de estos tests puede durar varios meses y, por ello, es
importante que las personas soliciten el consejo genético antes de que
se planteen formar su propia familia, de este modo, todo lo descrito
anteriormente podrá realizarse cuando estén embarazadas.
Avances en la clínica
Un mayor número de clínicas de NF1. Una de las cosas más
sorprendentes en el encuentro de Turku, fue comprobar cuántos centros
estaban representados. En muchos países europeos ahora hay varias
clínicas de neurofibromatosis, a menudo trabajando en colaboración con
los científicos en los laboratorios. Esto no sólo es importante para
los cuidados clínicos, también lo es para la investigación. Algunas de
las manifestaciones de la NF1 ocurren bastante infrecuentemente y sólo
empezaremos a entenderlas si hay un cierto número de centros
trabajando juntos. El Dr. Viskochil, de Utah (Estados Unidos), nos
ofreció un buen ejemplo de ello al presentar su trabajo sobre los
problemas óseos que ocurren en la NF1. Han formado un consorcio de
centros ortopédicos que tratan el problema óseo referido como
pseudoartrosis tibial.
Identificando las personas que pueden tener riesgo de padecer una
NF1 más severa. Como la NF1 es tan variable, uno de los
mayores retos para los clínicos es identificar qué pacientes pueden
tener riesgo de padecer una NF1 más severa. Un grupo de pacientes que
parecen tener un mayor riesgo es el de los que tienen un determinado
tipo de mutación en el gen llamada "deleción completa del gen". Estos
pacientes han perdido una de las copias del gen completamente y además
han perdido otros genes próximos. Debido a ello, parece que las
personas con estas deleciones tienen un mayor riesgo de desarrollar
más neurofibromas, neurofibromas en sitios particularmente difíciles
(por ejemplo, al comienzo de la columna) y aquellos neurofibromas
internos pueden tener un mayor riesgo de llegar a ser cancerosos. Debe
señalarse que no todos los pacientes con deleción desarrollan
estas severas complicaciones. Sin embargo, algunos doctores piensan
que es importante identificar a los pacientes con deleción y así poder
ofrecerles un seguimiento mayor.
En Turku escuchamos al Dr. Legius, de Lovaina (Bélgica), exponer
su trabajo en este área. Los médicos con experiencia en NF1, a menudo
pueden identificar a niños que probablemente tengan deleción. Ello se
debe a que estos niños frecuentemente tienen un ligero aumento de
problemas en el desarrollo y en el aprendizaje frente a lo normal en
la NF1. También pueden presentarse otras manifestaciones corporales
específicas que pueden sugerir que el paciente pudiera tener una
deleción. Nosotros actualmente, si pensamos que un paciente manifiesta
cualquiera de estos síntomas, nuestra práctica en Oxford es preguntar
al laboratorio de la Dra. Upadhayaya para que teste la presencia o no
de deleción.
Problemas de comportamiento en la NF1. En los niños con
NF1, probablemente el problema más frecuente ocurre en el área del
aprendizaje y el comportamiento. En los dos últimos años, se han
publicado varios estudios muy útiles en la comprensión de este área.
El Dr. Legius y sus colaboradores, en Lovaina, y el grupo del Dr.
Mautner en Alemania han publicado importantes estudios. El grupo del
Dr. Mautner ha confirmado que los niños con NF1 presentan con mayor
frecuencia el Síndrome de Déficit de Atención con HiperActividad,
SDAHA (en inglés Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD). Es
importante el reconocimiento temprano de este hecho, ya que puede ser
tratado con medicación. Estos estudios han cambiado mi práctica en
Oxford; ahora, tengo un umbral mucho menor a la hora de remitir un
paciente a la consulta de psiquiatría y de psicología.
Ensayos para el tratamiento de Neurofibromas plexiformes.
Después de las dificultades de aprendizaje y comportamiento, la
complicación más frecuente en la NF1 son los neurofibromas plexiformes.
Las buenas noticias en este área son que, en la actualidad, en Estados
Unidos se están llevando a cabo varios ensayos con diferentes drogas
para ver si se puede controlar el crecimiento de los neurofibromas
plexiformes. No estoy enterada de si alguna de estas drogas ha
presentado resultados particularmente prometedores. ¡Es importante
recordar que hace 10 años no había demasiados estudios en marcha! Tan
pronto como haya una droga con resultados prometedores, se comenzarán
ensayos similares en Europa.
En resumen, la investigación de la neurofibromatosis está
aumentando. Uno de los logros del Congreso Europeo de NF es el hecho
de reunir a científicos, profesionales de la salud y familias de
afectados. Es importante para los pacientes de NF1 y sus familias
decir a los profesionales de la salud cuáles son, para ellos, los
principales temas de la enfermedad y como piensan que pueden mejorarse
los cuidados médicos.
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