El pasado sábado 15 de enero, tuvo lugar la reunión anual de la Asociación en la sede madrileña de la Fundación Once. Organizada un año más por Pilar Muñoz, a quienes los asociados nunca agradeceremos bastante tanto esfuerzo desinteresado, estuvo presidida por el Dr. Ignacio Pascual Castroviejo, hasta el año pasado Jefe de Neurología Infantil del Hospital la Paz y Asesor Médico de la Asociación y uno de nuestros principales valedores, a quien también agradecemos su generosidad sin límites para con los enfermos de NF y sus familias.

Junto a ellos, también participaron en el encuentro las genetistas Concha Hernández Chico y Carmen Valero, que en la actualidad está realizando un proyecto de investigación, gracias a un convenio entre la Asociación y el Hospital Ramón y Cajal, sobre el Estudio Genético de la variabilidad de la expresión de la NF1, con objeto de diseñar un protocolo para el diagnóstico molecular de la enfermedad. Por su parte, el Dr. Juan de Diego, del servicio de Otorrinolaringología del Hospital la Paz, expuso el trabajo realizado por el jefe del servicio, el Dr. Javier Gavilán, -que no pudo asistir al encuentro- sobre los tumores del nervio auditivo en pacientes con NF2.

Por último, Beatriz Gonzalez Touret, logopeda, centró su charla en la educación y los problemas de aprendizaje, tan frecuentes en los niños con NF.

De izquierda a derecha: la Dra. Mª Carmen Valero y la logopeda Beatriz González

*El doctor Castroviejo inició el encuentro haciendo una panorámica de la situación asistencial en España para los enfermos de NF. Una vez más, destacó el importante trabajo que desempeña la Asociación en el apoyo, información y asesoramiento a los enfermos, que funciona gracias a los esfuerzos de Pilar Muñoz y su equipo. Sin embargo, su valoración de la asistencia clínica a los enfermos no era tan positiva. Según el doctor Castroviejo, la situación es muy mejorable.

Respecto a los expertos en esta enfermedad, el Dr. Castroviejo informó que no existen muchos en nuestro país, porque no hay interés en enfermedades neurocutáneas,  y no dudó en calificar el nivel medio de la sanidad como bajo.

El Dr. Ignacio Pascual-Castroviejo

También valoró los servicios que ofrece el Instituto de Enfermedades Raras que, según el Dr. Castroviejo, solamente ofrece asesoramiento, un servicio absolutamente insuficiente para los enfermos de NF, que necesitan Atención y Estudios Genéticos gratuitos. Según el Dr. Castroviejo, el Ministerio creó este Instituto presionado por las asociaciones, sin definir sus funciones ni dotarlo de los medios suficientes para actuar.

A nivel científico, destacó el Simposio que se celebró recientemente en Lucca, Italia. Según el Dr. Castroviejo el interés radica en posibles terapias, porque en cuanto al diagnóstico, España tiene un buen nivel. En ese sentido terapéutico no se han conseguido resultados positivos y se confirma que la tendencia de la enfermedad es a cronificarse,

A continuación intervino la doctora Concha Hernández Chico, de la Unidad de Genética Molecular del Hospital Ramón y Cajal, de Madrid: “Los estudios genéticos y el diagnóstico de las Neurofibromatosis”:

Las enfermedades genéticas están causadas por cambios en la secuencia del genoma. No todas las enfermedades genéticas son iguales, los dos tipos de Neurofibromatosis, el tipo 1 y el tipo 2, son enfermedades monogénicas con un patrón de herencia autosómico dominante. Esto significa que estas enfermedades están causadas por la existencia de mutaciones o cambios que ocurren en un gen específico. En el caso de la Neurofibromatosis tipo 1, en el gen NF1 que se encuentra localizado en el cromosoma 17, y en el caso de la Neurofibromatosis tipo 2, en el gen NF2, localizado en el cromosoma 22. Cualquier persona que padece una de estas dos enfermedades tiene un riesgo del 50% de transmitir la enfermedad a su descendencia.

El conocimiento de los genes de las Neurofibromatosis nos permite ofrecer a las familias un consejo genético ajustado a cada caso. Es conveniente que las personas afectadas de la enfermedad y sus familiares, conozcan la información que se puede obtener del estudio genético.

Mediante el estudio genético podemos determinar si un individuo que presenta algún síntoma de la enfermedad, generalmente alguna mancha café con leche o algún neurofibroma, está afectado de Neurofibromatosis. También, en familias con un individuo que ha sido diagnosticado de Neurofibromatosis, otros familiares, niños o adultos, pueden ser diagnosticados genéticamente para saber si han heredado la enfermedad, incluso antes de la aparición de los síntomas. Además es  posible realizar un diagnóstico prenatal en un momento temprano de la gestación, entre la 9-11 semana. Sin embargo, en ningún caso el estudio genético va a permitir determinar la gravedad o los síntomas que va a padecer el afectado en el transcurso de su vida. Para poder concluir sobre las cuestiones relativas al consejo genético, es necesario realizar un estudio específico, un análisis genético molecular del gen NF1 o NF2, según el caso. Estos  estudios son  muy diferentes a los cariotipos o estudios cromosómicos que se realizan en la mayoría de los hospitales del país.

Los estudios genéticos moleculares relativos a las Neurofibromatosis pueden ser de dos tipos: directos o indirectos. El estudio genético indirecto que es el menos laborioso y se realiza en un plazo de tiempo corto, sólo se puede aplicar a los casos familiares, cuando en la familia existen al menos dos miembros afectados que aceptan participar en el estudio. Es evidente que este tipo de estudio no se puede aplicar a los casos esporádicos, es decir a aquellos individuos en cuya familia no hay antecedentes de la enfermedad. En los casos esporádicos solo es posible aplicar el estudio genético directo para identificar la mutación que causa la enfermedad o para determinar si existe o no existe dicha mutación. Este trabajo, especialmente en el caso de la Neurofibromatosis tipo 1, es costoso, laborioso y poco satisfactorio ya que la tasa de detección de mutaciones es baja:  60 –70%. Por estas razones estos estudios no eran una buena herramienta diagnóstica. Para mejorar estos estudios e investigar algunos aspectos genéticos de la enfermedad, la Asociación decidió financiar un Proyecto de Investigación en colaboración con la Unidad de Genética Molecular del Hospital Ramón y Cajal, de dos años de duración (2003 –2005).

La siguiente intervención fue la de la doctora Carmen Valero, que trabaja en el proyecto de investigación y que resumen a continuación:

Ante las numerosas consultas, todos los años Pilar, nuestra Presidenta, nos pide a la Dra. Hernández-Chico y a mí que os expliquemos de una manera sencilla el consejo genético de las Neurofibromatosis y todos los años lo intentamos. Comprendemos que algunos conceptos básicos de genética son arduos y difíciles de entender.

En la pasada reunión anual, la Dra. Hernández-Chico os explicó diferentes aspectos del estudio genético de las Neurofibromatosis: cuándo puede realizarse, cómo puede hacerse, beneficios del estudio y qué podéis esperar de los resultados del análisis. Todos estos aspectos responden a las diferentes preguntas que continuamente recibimos telefónicamente de vosotros, los pacientes, o de sus padres. La pasada reunión fue una buena oportunidad para preguntarnos personalmente y algunos de vosotros la supisteis aprovechar.

Además, esta vez os explicamos los resultados preliminares del Proyecto de Investigación que estamos llevando a cabo en la Unidad de Genética Molecular del hospital Ramón y Cajal. El proyecto comenzó, con gran ilusión por parte de todos, hace ya casi dos años (mayo 2003), y está próximo a concluirse. Podría renovarse con acuerdo de las partes. Como ya os comenté en el boletín de Junio de 2004, pienso que después de la propia constitución de la Asociación, la firma del convenio para el desarrollo de una investigación es el mayor logro conseguido por la Asociación para el reconocimiento de las Neurofibromatosis.

El objetivo del proyecto es profundizar en las bases moleculares de la variable expresión de la Neurofibromatosis 1, es decir, intentar buscar las causas moleculares del porqué unos pacientes están levemente afectados, mientras que otros tienen manifestaciones más severas. Un primer paso para ello es la determinación de la alteración que llevan los pacientes, determinar la mutación. El análisis del gen NF1 está dificultado por varios factores, entre ellos: su tamaño (es un gen muy grande), el hecho de que determinadas regiones del gen están repetidas en otros cromosomas, no tiene muchos marcadores (herramientas para el estudio), no presenta mutaciones frecuentes y la mayoría de esas mutaciones son puntuales (pequeños cambios). Todo ello dificulta y encarece enormemente el estudio y es la razón de las pocas mutaciones descritas (unas 400), aunque el gen se identificó en 1990. Los laboratorios en los que se realiza el estudio directo del gen tan sólo reportan tasas de detección de la mutación de entre un 60-70% de los casos. Es decir, en la mejor de las situaciones, el 30% de los casos estudiados, con toda su laboriosidad y coste, no resultan informativos y no se puede decir nada.

Hasta hace relativamente poco, no contábamos con la metodología que nos posibilitara mejorar la detección de las mutaciones. El hospital Ramón y Cajal dispone de una “maquinita” que facilita el estudio, pero aún así, no hemos llegado a lo que aparece en ciertas películas de ciencia-ficción; no introducimos la gota de sangre por un lado de la “maquinita” y por el otro sale el resultado (carta al paciente). La “maquinita” hace factible el estudio, pero no lo realiza.

Con todos estos antecedentes, dentro del Proyecto de investigación nos propusimos establecer un protocolo de diagnóstico molecular con un abordaje distinto (utilizar RNA en vez de DNA). Con el fin de establecer la fiabilidad del estudio, de entre las numerosas solicitudes, seleccionamos un primer grupo de pacientes clínicamente diagnosticados de NF1. Aunque el grupo es reducido, los resultados preliminares son prometedores. A falta de la última confirmación, todo nos parece indicar que la tasa de detección de la mutación la hemos mejorado y podremos informar y ofrecer consejo genético a un mayor número de pacientes.

Como os dije en la reunión y en anteriores boletines, este protocolo de diagnóstico molecular sólo esta incluido en el proyecto de investigación y no se ofrece como diagnóstico “rutinario”. Ahora todo está puesto a punto y habrá que estudiar las posibilidades y las vías de su inclusión en la “rutina” del hospital y, de este modo, dar respuesta a la demanda existente.

El doctor de Diego expuso el trabajo realizado por el Profesor Javier Gavilán, Jefe del Servicio de Otorrinolaringología del Hospital la Paz sobre

El Dr. Juan Ignacio de Diego

*Tumores del Nervio Auditivo en pacientes con NF 2

Además de otros tumores intracraneales, la NF2 puede producir al enfermo tumores en los nervios auditivos que, aunque son benignos, pueden producir sorderas bilaterales.

¿Cómo?: El nervio auditivo es como un cable eléctrico con fibras que contienen unas células (de Schwann) que aportan mielina para facilitar la conducción eléctrica. Pero, a veces, las células proliferan demasiado (los tumores) y estiran esos “cables” de la audición. Si ese estiramiento es excesivo, se pierde la función auditiva.

¿Qué hacer?: Las opciones terapéuticas son: