- Durante dos años, en la Unidad de Genética Molecular del
Hospital Ramón y Cajal, se llevará a cabo un Proyecto de
Investigación sobre la Neurofibromatosis tipo 1 (NF1), una de
las enfermedades hereditarias más frecuentes, con una incidencia
de 1 de cada 3.000 personas.
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- La investigación se va a desarrollar gracias a un convenio
de colaboración con la Asociación Española de Afectados de
Neurofibromatosis (AEANF), una organización sin ánimo de lucro,
dedicada a la búsqueda de información sobre este grupo de
enfermedades, y un foro de reunión para pacientes y familiares
que obtienen información y apoyo. La AEANF aporta 22.462.83
euros para gastos materiales de laboratorio y una investigadora
contratada para tal fin.
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- Las Neurofibromatosis (NFs) son un grupo de enfermedades
hereditarias que se caracterizan por el crecimiento de tumores a
lo largo de varios tipos de nervios y que, además, pueden
afectar el desarrollo de otros tejidos tales como huesos y piel.
Además, se han descrito la aparición de complicaciones tales
como dificultades de aprendizaje, problemas de crecimiento y
tumores malignos. Por todo ello se considera que las NFs son
enfermedades multisistémicas y deben ser tratadas con la
colaboración de numerosos profesionales sanitarios de distintas
especialidades como neurología, dermatología, traumatología,
oftalmología, genética, psicología, etc.
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- Las Neurofibromatosis se clasifican clínica y genéticamente
en dos tipos diferentes: la Neurofibromatosis tipo 1 (NF1) o
enfermedad de von Recklinghausen y la Neurofibromatosis tipo 2
(NF2) o neurofibromatosis bilateral acústica. La NF1 se
caracteriza por la presencia de manchas en la piel,
neurofibromas cutáneos y plexiformes, y nódulos oculares de
Lisch. La NF2 tiene una incidencia menor y es mucho más
severa, se caracteriza por tumores en los nervios auditivos y
otros tumores en el sistema nervioso central. La manifestación
de los síntomas, particularmente en la NF1, es muy variable. No
se puede determinar la severidad con la que cursará la
enfermedad, incluso las manifestaciones pueden variar entre
miembros afectados de una misma familia. La edad de
manifestación es variable pero se asume que la penetrancia es
completa en la pubertad.
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- Las NFs se originan por una mutación genética, es decir, un
cambio o alteración en el gen. El gen responsable de la NF1 se
localiza en el cromosoma 17 y el de la NF2 en el cromosoma 22.
Ambas NFs tienen un patrón de herencia autosómico dominante. La
mitad de los casos son heredados de un progenitor afectado de NF.
Una persona afectada tiene un riesgo del 50% de transmitir la
enfermedad a cada uno de sus hijos. La otra mitad de los casos
aparecen por mutación espontánea.
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- Una de las inquietudes que surge en las familias cuando
diagnostican a uno de sus miembros de una enfermedad hereditaria
es saber si hay más miembros que la padecen. La localización y
caracterización de los genes NF1 y NF2 ha
posibilitado la realización de estudios genéticos moleculares
que permiten el diagnóstico de individuos asintomáticos que
pueden haber heredado la enfermedad de su progenitor, o de
individuos con sospecha de padecer la enfermedad, sin
antecedentes familiares.
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- Hay dos tipos de diagnóstico molecular:
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- 1.- Diagnóstico indirecto: Estudia la transmisión de
los cromosomas de padres a hijos y determina qué cromosoma de
cada progenitor ha heredado el hijo/s. Está basado en el
análisis de una batería de marcadores polimórficos tanto
intragénicos como próximos al gen y en la determinación del
haplotipo asociado a la enfermedad. Este tipo de estudio está
limitado a los casos familiares, es decir al 50% de los casos de
NFs, porque es necesario la existencia de al menos dos
familiares afectados.
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- 2.- Diagnóstico directo: Estudia el gen responsable
de la enfermedad, implica la búsqueda y detección de la mutación
responsable de la enfermedad en un individuo particular, por
ello este tipo de estudio se puede aplicar en el análisis de
todos los casos, familiares y esporádicos.
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- Existe una gran demanda de estudio genético; se estima que
en nuestro país hay unos 13.000 afectados de una de estas dos
patologías. Actualmente sólo dos laboratorios realizan, en
España, el diagnóstico genético de las NFs y la Unidad de
Genética Molecular del Hospital Ramón y Cajal es uno de ellos.
El grupo de investigadores de este laboratorio, el pasado 25 de
marzo recibió el Premio Reina Sofía 2002 de Prevención de
Deficiencias por su contribución al conocimiento de las bases
moleculares de cuatro enfermedades genéticas, una ellas la
Neurofibromatosis tipo 1.
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- El Proyecto de investigación se propone profundizar en la
variabilidad de expresión de la NF1. En una muestra de al menos
50 pacientes, con distintos grados de afectación, se determinará
la mutación causante de la enfermedad. Se comparará tanto el
tipo como la localización de la mutación con las características
clínicas de los pacientes. Además, la investigación tiene una
evidente aplicación diagnóstica y ello permitirá confirmar o
descartar la enfermedad; por este motivo el diagnóstico genético
se confirma como herramienta fundamental para el seguimiento y
prevención de la enfermedad. Las Dra. Hernández-Chico de la
Unidad de Genética Molecular del hospital y la Dra. Valero de la
AEANF son las encargadas del desarrollo y ejecución del
proyecto.
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- Una de las principales novedades del estudio es la detección
de la mutación mediante Cromatografía de Alta Presión
Desnaturalizante (DHPLC). Las características del gen NF1
(gran tamaño, las mutaciones se distribuyen por toda su
secuencia, etc.) dificultan su análisis directo y hacen que se
requiera mucho tiempo y que sea costoso. La aplicación
únicamente de DHPLC, permite abordar el análisis directo del gen
NF1 con tasas de detección próximas al 80%; con un
consiguiente ahorro de tiempo y dinero. El empleo de esta
metodología se realizará por primera vez en nuestro país y se
aplicará tanto para NF1 como para otras enfermedades
hereditarias que se estudian en la Unidad de Genética Molecular
del hospital.
